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癌症易感基因PALB2在遗传性弥漫性胃癌中有何意义?

E钙黏蛋白基因(CDH1)的胚系致病突变与发生遗传性弥漫性胃癌之间具有强相关性。而对于未携带CDH1致病突变的遗传性弥漫性胃癌家族患者,可指导风险评估和治疗的数据很少,因此对于病情监测和降低风险的手术很难作出知情的决策。Marc Tischkowitz等的研究目的是在不携带CDH1致病突变的患病家族中,鉴别新的、与易感遗传性弥漫性胃癌相关的候选基因。该研究4月26日在线发表于Lancet。

研究人员对提取自未携带CDH1致病突变的22个家族的39人(28人被诊断为遗传性弥漫性胃癌,11人为未患病的一级亲属)的血液的DNA进行了全外显子组测序。应用基因相互影响分析,优先分析发生功能缺失突变的基因,以鉴别可能参与遗传性弥漫性胃癌易感的基因簇。

在来自6个遗传性弥漫性胃癌家族的先证者中鉴别出了影响蛋白质的胚系突变;在已知易感癌症的基因以及被研究较少的DNA修复基因中都发现了突变。在一个有胃癌和乳腺癌家族史的家族成员中发现了PALB2移码缺失。在2名无亲属关系的患病个体中鉴别出了两种不同的MSH2突变,包括一种移码插入以及一种之前曾被描述过的起始密码子缺失。有一个家族的DNA修复基因ATR和NBN存在独特的突变组合。在两个无亲属关系的家族中鉴别出DNA修复基因RECQL5的两种突变:一种为错义突变,一种为剪接受体突变。

该研究结果提示,在未检出CDH1致病突变的遗传性弥漫性胃癌家族中,已知的癌症易感基因PALB2具有一定的作用。研究人员还发现了新的、与这类家族的疾病风险有关的候选基因。